En ny pille, der tages en gang om dagen, kan være den første af sin art til behandling af type 1-diabetes (T1D).
I øjeblikket under udvikling af det North Carolina-baserede farmaceutiske firma vTv Therapeutics kaldes denne fremtidige medicin TTP399. Det er en undersøgelsesfase moniker, der til sidst vil blive erstattet med et snappier mærke.
Hvis det gør det på markedet, antyder vTv, at denne daglige pille, taget sammen med insulin, kan betyde lavere A1C-niveauer, mere glukosetid inden for rækkevidde (TIR) uden risiko for øget hypo eller hyperglykæmi (farligt højt eller lavt blodsukker), nedsat insulin behov og ingen bivirkninger, der ofte ledsager supplerende medicin, der lover bedre blodsukker.
Til dato findes der ingen orale behandlinger som denne for T1D. Der er kun lignende type 2-diabetes (T2D) medicin, der ofte bruges af mennesker med T1D “off-label” (hvilket betyder usanktioneret af Food and Drug Administration).
”Dette ville være historisk,” sagde Dr. John Buse, direktør for Diabetes Center og Translational and Clinical Sciences Institute ved University of North Carolina (UNC) ved Chapel Hill School of Medicine.
"Hvad der er mest betydningsfuldt er, at det er det første, der kunne godkendes i USA til type 1-diabetes, og det har ikke den slags akilleshæl, vi ofte har set med andre behandlinger, der anvendes sammen med insulin," sagde han.
Hvad er TTP399?
Denne lille molekyleforbindelse er en leverselektiv glucokinase-aktivator (GKA), hvilket betyder, at den er målrettet mod leveren og i det væsentlige hjælper med at forbedre kroppens naturlige glukosefølsomhed og respons.
TTP399 arbejder i leveren og giver mulighed for mere effektiv behandling af glukose til energi, så blodsukker ikke stiger så dramatisk som de ellers ville. (Blodsukkerniveauet stiger efter at have spist, især efter at have spist kulhydrater.)
GKA-forbindelser har været et område af interesse for udvikling af diabetesmedicin siden 1990'erne, især for T2D, men har ofte ført til uønskede virkninger hos mennesker og har derfor ikke været så vellykkede for nye behandlinger som en gang håbede.
Dette er den første, der fokuserer på T1D.
Lovende forskning
Kliniske forskningsfirmaer løfter TTP399-tilbud til T1D-behandling.
I juni 2019 offentliggjorde vTv resultater fra den første del af sit tostrengede fase II-forsøg kaldet Simplici-T1-forsøget.
Denne multicenter-"lær og bekræft" -undersøgelse omfattede 20 deltagere på både insulinpumper og CGM'er i det første ben, hvilket viser et samlet A1C-fald på 0,6 procent efter 12 uger på lægemidlet samt nedsat insulinbrug uden hypos eller hændelser af diabetisk ketoacidose (DKA).
Et andet ben fulgte med resultater frigivet i begyndelsen af 2020, herunder 85 deltagere med T1D, der brugte CGM'er med både insulinpumper og MDI (multiple daglig injektion) terapi for at udvide undersøgelsesdeltagelsen.
Resultaterne viste forbedringer af A1C ligesom det første ben, hvor en sekundær analyse eliminerede muligheden for, at ekstra insulin var ansvarlig for den forbedrede A1C. Samlet set var A1C-reduktionen 0,21 procent for dem, der tog TTP399.
Buse, der ledede undersøgelsen, bemærker, at det er vigtigt i ethvert klinisk forsøg med en insulinbehandlingstillægsmedicin, at du nøje tager højde for eventuelle insulinændringer, der foretages i løbet af forsøget. Det skete her og gav de samme positive resultater, siger han.
Dr. John Buse
To tredjedele af undersøgelsesdeltagerne så både et fald i A1C såvel som et fald i mængden af insulin, de havde brug for, siger han - inklusive et fald på 11 procent i, hvor meget insulin der blev brugt til måltider.
Også imponerende var, hvordan TIR forbedredes med ca. 2 timer hver dag for dem, der bruger TTP399 i prøveperioden.
”Dette fortæller mig, at dette lægemiddel i det mindste for nogle undergrupper af patienter gør præcis, hvad vi vil have det,” sagde Buse og tilføjede, at det indtil videre er uklart, om de færre hypofyser var et resultat af faldet i insulindoser.
”Men igen, vi ser, at disse resultater ikke er en fluke, da de fortsat sker i forsøgene,” sagde han.
Til dato har 12 kliniske forsøg undersøgt denne forbindelse, herunder en 6-måneders undersøgelse, hvor deltagere med T2D så vedvarende, meningsfuld reduktion i A1C såvel som ingen hypoglykæmi eller DKA.
Buse siger, at han mener, at et af de mest spilændrende aspekter af TTP399 er, at det ikke giver nogen traditionelle bivirkninger, såsom højere kolesterol eller kvalme - almindeligt i tidligere undersøgelser af GKA-molekyler til T2D og ofte set med supplerende medicin, der anvendes sammen med insulin.
"Jeg er meget begejstret for dette som en supplerende terapi til type 1-diabetes til brug sammen med insulin, og det kan have en væsentlig indvirkning," især for patienter, der kæmper med præcis insulindosering, sagde Buse.
”En flue i salven, det eneste der giver mig pause i hele denne historie, er at vi stadig taler om en håndfuld patienter lige nu,” advarede han.
”Vi har bestemt brug for større forsøg med flere mennesker og flere steder ud over bare UNC. Så ved vi med større sikkerhed, hvad fordelene er, ”sagde han.
20 år i gang
Interessant nok opstod konceptet for TTP399 for omkring 20 år siden - lige efter at vTv først blev grundlagt i 2000 som TransTech Pharma ved hjælp af proprietær teknologi til at udvikle små molekylforbindelser.
På det tidspunkt var farmaceutisk gigant Novo Nordisk, en af de “store tre” insulinproducenter over hele verden, interesseret i et lille molekyle, der målretter mod GKA i leveren, men ikke bugspytkirtlen.
Så brugte TransTech sin teknologi til at opdage netop dette lille molekyle og arbejdede med Novo i flere år.
Men for lidt mere end et årti siden flyttede Novo væk fra små molekyler og opgav denne forskning; vTv fik til at beholde den TTP399-forbindelse, den havde opdaget, og fortsætte selve forskningen.
”Vi er gået fra en idé med dette stof hele vejen til at teste det i type 2 og nu fokusere på type 1,” sagde vTv-administrerende direktør Steve Holcombe.
En mester fra Spanien
Vendende for denne TTP399-forskning er Dr. Carmen Valcarce, vTv's administrerende vicepræsident og videnskabelige chef, der har været involveret i denne medicin siden starten.
En opfinder med sit navn knyttet til adskillige patenter gennem årene, havde Valcarce arbejdet hos Novo Nordisk i udlandet som GKA-projektleder, inden han forlod Spanien i 2007 for at slutte sig til vTv i USA og fortsætte med sin forskning på netop denne forbindelse.
”Det har været utroligt at se hendes idé vokse fra bunden og komme på tværs af havet fra Spanien med sin mand og søn for at blive amerikanske statsborgere og blive en del af vores team til at komme videre,” sagde Holcombe. ”Hun er nu en af eksperterne her i USA set ud fra et klinisk og videnskabeligt synspunkt og har sådan en lidenskab med dette.”
Som et lille firma omkring en time vest for den prestigefyldte North Carolina Research Triangle forankret af store forskningsuniversiteter har vTv omkring to dusin ansatte og fokuserer på TTP399 samt syv eller otte andre små molekyler i tidlige til mellemkliniske kliniske forsøgsfaser.
”Dette er vores førende hest lige nu, og hvor de fleste af vores investorer er interesserede,” sagde Holcombe. "Vi tror, vi er i en unik position, og vi fortsætter med at skubbe den frem."
At få pillen på markedet
Holcombe siger, at de håber at få FDA-godkendelse inden udgangen af 2020 for at starte fase III-forsøget med flere deltagere og websteder og begynde at færdiggøre produktmærkning.
Noget af denne tidslinje kan afhænge af COVID-19 forsinkelser i at være i stand til at udføre kliniske forsøg, især med blodtræk og dosering af medicin, der sker personligt.
Med alt dette i tankerne kan det gå mindst et år eller to, før kliniske forsøg med sent stadium tager form for at begynde at bevæge sig mod kommercialisering.
Holcombe påpeger, at vTv er et klinisk firma, hvilket betyder, at de sandsynligvis vil arbejde for at finde en partner på vejen, der er interesseret i at erhverve medicinen eller give den licens til salg. (Dette er ikke ualmindeligt og sker regelmæssigt på pharma.)
Det betyder, at når først TTP399 gennemgår klinisk forskningsafslutning og FDA-evaluering, vil den sandsynligvis blive lanceret og solgt af et andet farmaceutisk firma - potentielt endda insulinproducent Novo, som var der i starten.
”Vi har talt med nogle større farmaceutiske virksomheder, der har sagt, at når vi har flere data at vise, kan de være interesserede. Disse folk er interesserede, fordi de gerne vil være i stand til at kaste dette i medicinposen og tilbyde det sammen med alt andet, de sælger, ”sagde Holcombe.
Som mennesker, der selv lever i T1D i snesevis af år, vil vi også gerne kaste en let og effektiv pille en gang om dagen i vores medicinposer.
.jpg)
.jpg)
