Bob Geho henviser til sig selv som en “leverevangelist”, når det kommer til at forbedre diabetesbehandling. Det er fordi han er på en hellig mission for at få insulin til at blive bedre absorberet i kroppen af PWD'er (mennesker med diabetes) ved hjælp af nanoteknologi, der målretter det organ.
Den 50-årige fra Cleveland, OH, lever tilfældigvis også med type 1, diagnosticeret under college i begyndelsen af 90'erne. Det var et livsændrende øjeblik, der ikke kun skiftede, hvordan han tænkte på sit eget helbred, men også satte ham på en karrierevej inden for medicinsk videnskab, som hans far havde banet foran ham.
I dag er han administrerende direktør for Cleveland-baserede startup Diasome Pharmaceuticals, der udvikler nanoteknologi kendt som HDV (forkortelse for Hepatocyte Directed Vesicles), der injiceres som et insulin-add-on eller sluges som en pille. Det ville binde sig til insulin, hvilket medfører, at medicinen absorberes bedre i leverens metaboliske celler (snarere end musklerne eller fedtet), før den frigives tilbage i blodbanen.
Kort sagt kan denne levermålrettede forbindelse være en spilskifter for, hvordan insulin fungerer - for mens medicinen naturligvis redder liv, er det en enorm udfordring fyldt med gætterier og risici at få doseringen rigtig. Det er velkendt, at injiceret insulin ikke fungerer hurtigt nok i kroppen, så Diasome's produkt kan være en revolutionerende løsning.
”Den revolution, der skal ske, og som jeg betragter os som en fortid for, er et behov for denne form for (mere præcis og forudsigelig) insulinbehandling,” siger Geho. ”Det forstås generelt ikke hverken i medicinalindustrien eller i rutinemæssig klinisk praksis, hvorfor insulin ikke fungerer i leveren, som det burde, og vi tror, at dette ville ændre den daglige insulinbehandling dramatisk. Vi vil vende hele denne ting på hovedet. ”
Far og søn tackler diabetesforskning
Geho drømte aldrig, at han ville følge i fodsporene til sin berømte far til medicinsk forsker, Dr. W. Blair Geho. Hans far gik ind i medicinsk skole i begyndelsen af 60'erne og blev taget under fløj af den store farmakolog Dr. Earl Sutherland Jr., der vandt en nobelpris i 1971 for sit arbejde med proteinkemi og var en del af holdet, der identificerede "mysteriet protein af glukagon ”i 70'erne.
Studerende under Sutherland lærte den ældste Geho grundlaget for viden, som han ville fortsætte med at udvikle lever-specifikt insulin år senere. Geho sluttede sig til Procter & Gamble i 60'erne og hjalp med at opbygge virksomhedens forskningsafdeling, som hans søn siger gav ham mere indsigt i kroppens kemiske proces end dem, der arbejder direkte i Pharma på grund af P & G's forskning i Crest-tandpasta, der dykkede ned i knoglemetabolisme. Mens han var på P&G, ledede Blair Geho også udviklingen af Didronel, det første bisfosfonatlægemiddel, der er godkendt til human brug, og Osteoscan, det første knoglebilleddannende middel.
Blair Geho havde ingen personlig forbindelse til diabetes, bortset fra familiemedlemmer med type 2, men hans forskning førte ham ned ad stien til lever-specifikt insulin. I de tidlige 90'ere fortsatte han med at grundlægge tech-startup SDG Inc. i Cleveland som en måde at fortsætte sit arbejde med at udvikle teknikker til forbedring af insulinafgivelse hos diabetikere.
Lige omkring det tidspunkt i begyndelsen af 90'erne studerede hans søn Bob musik og planlagde at blive orkesterdirigent (efter en handelshøjskole, som han gik ind i som et "tilbagefald", hvis musikken ikke blev til). Men en rutinemæssig fysisk førte til en type 1-diagnose, og det første opkald efter at have set sin egen læge var til sin far. Fra det tidspunkt blev diabetes hans verden - personligt og professionelt. Det har nu været 26 år.
”Min far var lige ved at starte SDG og fortsatte sin odyssé med at oprette et insulinterapianlæg, så jeg gik derhen og fik mine fødder våde… resten, som de siger, er historie,” siger Geho. "Jeg sprang skib fra musikverdenen og blev meget fascineret af (min fars) tankegang og den slags diabetesforskning."
De to har været på en fælles sti lige siden, ved roret i adskillige startups, der alle sigter mod det samme mål: at få denne HDV oral terapi og injektionsinsulinbehandling gennem forskningsfaserne og på markedet. Det 1994-oprettede SDG holdetech-selskab er nu i sit 25. år, og far-søn-teamet grundlagde også Diasome Pharmaceuticals i fællesskab, nu i det 15. år. Efter en nedadgående periode, hvor de stille og roligt har arbejdet med videnskaben såvel som finansiering, trådte Bob Geho tilbage som administrerende direktør og direktør for Diasome for et par år siden, og hans far fungerer nu som Chief Science Officer.
Deres mission er ikke ændret, og Geho fortæller os, at de kommer tættere end nogensinde før.
Konceptet bag diasom
Virkelig, begrebet HDV tech (Hepatocyte Directed Vesicles) er ret simpelt at forstå: at få insulin til at fungere i din krop som det skal, som det gør i dem uden diabetes.
Som Geho udtrykker det: ”Hvorfor kan vi injicere dobbelt så meget insulin som et sundt, ikke-diabetisk, men stadig have høje blodsukkerniveauer? Fordi insulin ikke fungerer som det skal i kroppen. ”
Dette illustrerer behovet for terapi ud over bare at få insulinet ind i vores kroppe, siger han.
Hos dem uden diabetes udløser mad insulin fra bugspytkirtlen, men det går først ind i leveren, hvor ca. 65% af glukosen opbevares. Men for os PWD'er bruges det subkutane insulin, vi tager, først af fedt og muskelceller og ikke leveren. Så når vi tager insulin på et tidspunkt, i stedet for at leveren opbevarer så meget som to tredjedele af den glukose, vi spiser, går det næsten hele gennem leveren og ind i blodet. Kun hepatocytterne i leveren kan både lagre og derefter frigive glukosen, men det er ikke det, der sker med det insulin, vi bruger.
Tænk på det som "gadelys-effekten" - hvor nogen står under et gadebelysning om natten og leder efter deres nøgler eller en faldt mønt, blokke væk fra det sted, hvor de rent faktisk tabte det; nogen spørger, hvorfor de ikke søger tættere på, hvor den blev droppet, og søgeren svarer: "Bedre lys her." Det svarer til hvad der sker med HDV og insulin, siger Geho; leveren er mørket, og insulin kommer bare ikke der for at arbejde effektivt. Snarere går det bare til, hvor lyset er, og PWD'er efterlades i håb om, at det fungerer.
Geho peger på nylige resultatdata fra Jaeb Center og T1D Exchange, der viser dystre resultater for, hvor få mennesker med diabetes, der rent faktisk opfylder deres A1C- eller udfaldsmål. Med HDV kan de hjælpe med at skinne lidt mere lys ind i de mørke områder og hjælpe insulinet med at arbejde bedre, siger han.
Mens deres HDV-teknologi gennemgår kliniske forsøg, kan visionen for en produktprototype omfatte et par forskellige muligheder:
- Diasome kan markedsføre HDV, så patienter kan tilføje det hætteglas eller den pen, de bruger i intervaller på 20 nanometer. HDV-nanopartiklerne binder sig til insulinet og tillader, at en bestemt del af det, når det injiceres i kroppen, går ind i PWD's lever. Intet ved insulinstrukturen ville ændre sig, så det er simpelthen en tilføjelse til de livsopretholdende medikamenter, vi allerede bruger hver dag.
- Denne HDV-løsning kunne sælges lige i pakken med eksisterende insulinprodukter, så patienterne kan føje dem til deres penne, hætteglas eller pumpekassetter, når de er klar. Men det er mere sandsynligt, at det sælges som et separat produkt, da insulinudviklere måske ikke er interesserede i at forbinde det med deres produkter.
- Eller hvis partnerskaber blev til med insulinproducenter Lilly, Novo og Sanofi, kunne der være en måde at tilføje HDV til disse insulinprodukter under produktionsprocessen som en ingrediens, der gør deres insuliner mere effektive.
- Diasome udvikler også en oral kapselform, der indeholder fem enheder af HDV-insulinmolekylerne.
”Det er næsten en alarmerende enkel idé,” siger Geho. "Ingen andre i insulinverdenen ser på en levermålrettet måltidsinsulinbehandling, og det efterlader Diasome foran - muligvis alene."
Et stort insulinovervågning?
Som en type 1 selv er Geho taknemmelig for de insuliner, vi har i dag, men bestemt ikke tilfredse.
”Nu elsker jeg at kunne injicere 15 minutter før et måltid snarere end længere tid før det. Jeg sætter pris på det og elsker hvad disse virksomheder giver os til at gøre det. Men det er et forfærdeligt produkt fra det daglige. Du kunne virkelig ikke designe et dårligere produkt. Det er grunden til, at vi eksisterer, for at ændre det og udvikle en teknologi, der gør det muligt for vores insulin at forstå glukosemetabolisme. ”
Geho siger endda, at nye, hurtigere injicerbare insuliner - inklusive Novos hurtigerevirkende Fiasp - står over for den samme udfordring, fordi de ikke løser problemet med at gå i leveren. Inhaleret insulin som Afrezza er lidt af et andet dyr, fordi det går ind i lungerne snarere end leveren, siger han.
Men han kan ikke helt forstå, hvorfor denne levervej er blevet ignoreret til dato.
”På et bestemt niveau skal folk være rasende, fordi insulinfirmaerne ikke fortæller os denne historie,” siger Geho. ”Hver gymnasieelever lærer, at leveren opbevarer glukose, men af en eller anden grund synes Pharma-insulinproducenterne ikke at indse det. Det er underligt. ”
Mens farmakæmperne Lilly og Novo har forladt deres egne levermålrettede insulinterapier, er der fortsat en hel del interesse inden for forskning, siger han.
JDRF-støtte til insulin- og leverstudier
Så hvorfor har ikke Diasome bevæget sig hurtigere de sidste fem år? Geho påpeger, at der har været en hel del forandringer og "udvidet tænkning" i insulinverdenen. Dette er blevet hjulpet sammen af JDRFs T1DFund, der blev grundlagt i 2015 for at mindske kløften mellem videnskabelige fremskridt og kommercielle løsninger.
I 2017 påtog denne investeringsfond Diasome's forskning som et af sine projekter, som har startet deres kliniske studier i de senere år. En del af det indebærer også at se ud over A1C i klinisk forskning, så andre resultater såsom nedsat hypoglykæmi og TIR (Time In Range) også undersøges, når de udvikler denne HDV-insulinbehandling.
”Vi prøver at være så fremadrettet som muligt,” fortæller Geho.
Til dato har Diasome gennemført tre humane kliniske undersøgelser af sin HDV-nanotek i PWD'er med type 1:
- Dens fase 2 "God til stor" dobbeltblindet multicenterundersøgelse, der sammenlignede injiceret HDV tilsat hurtigvirkende insulin (lispro) versus lispro alene hos 42 patienter med baseline-A1C-niveauer mellem 6,9% og 7,9% over seks ugers dosering.
- Dens fase 2 "Insulinpumpe" dobbeltblindet crossover-undersøgelse, der sammenlignede injiceret HDV tilsat til lispro versus lispro alene hos syv personer på kontinuerlig subkutan insulininfusion over tre uger.
- Dens fase 2b "InSulin Liver Effect" (ISLE-1) dobbeltblindet multicenterundersøgelse, der omfattede 176 patienter og sammenlignede injiceret HDV tilsat til lispro versus lispro alene over seks måneders dosering.
Fremadrettet er mere forskning på tryk og allerede i gang:
- Den første type 1 PWD er blevet tilmeldt et fase 2-klinisk forsøg kendt som "OPTI-1-undersøgelse", som ser på doseringsvejledning til HDV-injektioner. Det er en seks måneders undersøgelse, der blev startet i marts 2019 og forventes at tilmelde 60 personer. Her er en pressemeddelelse om den undersøgelse.
- Hvis alt går som planlagt, forventer Diasome at arbejde med FDA i 2019 for at færdiggøre fase 3 kliniske forsøgsprotokoller, og disse kan begynde i begyndelsen af 2020. I så fald håber han at have HDV-additiver på markedet inden 2022.
Videnskaben og konceptet er meget spændende såvel som missionen: at få hver enhed af insulin til at fungere bedre med kroppens normale metaboliske system - hvilket gør alle insuliner mere effektive og meget mere sikre. Det vil helt sikkert være interessant at se Diasome og denne HDV-terapi bevæge sig fremad!
Åh, og har Geho stadig musik i sit liv?
Han griner og fortæller os, at alle fire af hans børn spiller klaver, men for det meste er musik nu en strengt personlig måde at hjælpe med at rydde hovedet, når det er nødvendigt. Det vigtigste orkester, han dirigerer i disse dage, handler om insulinbehandling, og håbet er, at det viser sig at være for Diabetes-samfundet, hvad Mozart var for musikverdenen.
.jpg)
